1940年6月，宜昌失守。敌机开始对重庆的疯狂轰炸。由于宜昌抢运的成功，民生公司的船舶和码头设施成为日机轰炸的重点。1941年8月22日，民生公司“民俗”轮从巴东运送伤病官兵及旅客入川，轮船驶至巫山青石洞，忽遇敌机7架。一番俯冲、扫射后，船被炸沉，250人死亡。

在包括宜昌大撤退在内的抗战初期抢运中，民生公司先后有117人牺牲，76人致残。根据民生公司研究室的资料：在重庆大轰炸期间，公司总共被炸船舶69艘，厂房2间，栈房1间，办公室13间，码头1座，损失总计价值法币42多亿元。”此外，民生公司还损失了价值3390英镑、1670.2港元、3789.4美元和82451.9缅币（均为当时价值）的五金器材。

1941年9月的重庆《新华日报》报道，民生公司有30艘轮船抗战有功受到嘉奖。

抗战中，卢作孚和民生公司的任务绝不仅仅是组织救亡而已。

宜昌大撤退后，大后方的水陆运输面临着缺乏柴油和滇渝线没有公路两大困难。“柴油缺乏是根本无法解决的。我的父亲已预见到这一点，并决定建造一批烧煤的船，以代替烧油的船。”卢国纪在《我的父亲卢作孚》中写道。从1938年末开始，还担任国民政府交通部常务次长和水陆运输委员会主任的卢作孚便组织包括民生公司员工在内的大规模人力，开展改造轮船的工作。

滇渝线事关抗战必需的军用和民用物资输送的关键问题。通过精心选择，卢作孚决定在四川东部和南部修建两条水陆联运线。据卢国纪讲，那两条水陆联运线是抗战期间大后方的两条极为重要的运输线，也是支撑抗日战争的两条生命线。

1940年7月，卢作孚受命兼任全国粮食管理局局长，并在不到半年时间里，采用著名的运粮“几何计划”，解决了棘手的战时大后方粮食运输问题。

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